血液のがん: 成人悪性リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)

非ホジキンリンパ腫とは

悪性リンパ腫は白血球の中のリンパ球ががん化した悪性腫瘍で、リンパ節が腫れたり、腫瘤ができる病気です。リンパ性白血病といって、白血病の中にもリンパ球ががん化した悪性腫瘍がありますが、悪性細胞が増える場所が主に血液や骨髄(骨の中にあって、血液を作る工場のようなもの)である点が、悪性リンパ腫と異なります。悪性リンパ腫の中には、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫があります。日本人の悪性リンパ腫では、ホジキン病は約10%と少なく、大半が非ホジキンリンパ腫です(ホジキン病の項を参照して下さい)。


非ホジキンリンパ腫の病気が及ぶ場所はリンパ節が多いのですが、皮膚、脳、眼、鼻腔、副鼻腔、唾液腺、甲状腺、乳腺、肺、縦隔、胸膜、胃、小腸、大腸、肝、脾、睾丸、卵巣、骨など、全身のあらゆる臓器に発生する場合があります。


リンパ系組織は、全身に広がる血管のような細い管であるリンパ管と、リンパ管に介在するリンパ節で成り立っています。リンパ管には、リンパ球を含んだ透明のリンパ液が流れています。リンパ節は小さな豆のような形をした器官で、やはり全身に分布していますが、特にわきの下、頚部、鼠径部(足のつけ根)、腹部、骨盤部に集まっています。脾臓(左上腹部にある臓器)や胸腺(胸骨の裏側にある組織)と扁桃(のどの奥にある組織)もリンパ系組織の一部です。


リンパ球はリンパ系組織、血液、骨髄の中にあり、細菌やウイルスなどの感染と戦っています。リンパ球にはT細胞とB細胞があるため、非ホジキンリンパ腫にもTリンパ腫とBリンパ腫があります。また、顕微鏡で見た細胞の形や予後の点からも非ホジキンリンパ腫には様々なタイプがあり、低悪性度リンパ腫、中悪性度リンパ腫、高悪性度リンパ腫の3つに大別されます。


日本で1年間に発生する悪性リンパ腫は約1万人で、少しずつ増えています。ホジキン病が20~30歳代に多いのに対し、非ホジキンリンパ腫の発生のピ-クは50~60歳代で、非ホジキンリンパ腫は高齢者に多い病気ですが、小児にも発生します。本項目では、成人の非ホジキンリンパ腫について説明します。


現在、非ホジキンリンパ腫の発生原因について研究が盛んに進められています。成人T細胞白血病リンパ腫という九州地方に多いリンパ腫には、ヒトT細胞白血病I型ウイルスの感染が関係していることが分かりました。また、エイズや臓器移植後など 、免疫の働きが著しく低下した場合に発生するBリンパ腫やバ-キットリンパ腫の一部には、EBウイルスというウイルス感染が関係していることが分かっています。ただし、ヒトT細胞白血病I型ウイルスやEBウイルスに感染した人すべてが悪性リンパ腫を発症するわけではなく、これらのウイルスに感染した人の中のごく一部の人に悪性リンパ腫が起こります。また、他の大半の悪性リンパ腫の発生にはウイルスが関係しないと考えられています。 シェ-グレン症候群に見られる唾液腺のBリンパ 腫、慢性甲状腺炎(橋本病)に合併するBリンパ腫のように、自己免疫疾患にBリンパ腫が合併しやすいことも分かっています。一部のリンパ腫では、特定の染色体の異常や遺伝子の異常が見つかり、診断に利用されています。


症状

頚部、わきの下、足の付け根などのリンパ節が腫れてくることが多く、通常は痛みを伴いません。病気が全身に広がるタイプでは、発熱や体重減少、寝汗、身体のだるさ、痒みなどが見られることもあります。リンパ節以外の臓器に発生する悪性リンパ腫の場合は、その部位が腫れてきたり,健康診断の際のX線検査によって悪性リンパ腫が偶然発見される場合もあります。


診断

腫れているリンパ節や腫瘤の一部を試験的に切除して顕微鏡で調べる病理組織検査によって、悪性リンパ腫であるかどうか、どのタイプのリンパ腫であるかが判定でき 、リンパ腫の悪性度を知ることができます。この悪性度判定は、治療方針決定の上で極めて重要です。病理組織検査の前に、リンパ節や腫瘤に注射針を刺し、細胞を吸引して顕微鏡で調べる場合もあります。通常は、これらの検査に加えて、免疫学的な検査を行って、Tリンパ腫であるか、Bリンパ腫であるかを調べます。Tリンパ腫の場合は、血液中にヒトT細胞白血病ウイルスI型に対する抗体があるかどうかを調べ、 成人T細胞白血病リンパ腫であるかどうかを確認する必要があります。


病期(ステージ)

悪性リンパ腫であることが分かった場合は、治療方針を決定するために,病気の広がり(病期)を早急に判定する必要があります。頚部、わきの下、足の付け根などの触診、扁桃を含む咽頭部の観察が大事です。この他、頚部、胸部、腹部のCTスキャン、腹部超音波検査、全身シンチグラム検査、胃のX線検査や内視鏡検査、骨髄検査、血液検査などを早急に行って、病気の広がりを判定します。


病期は4つに分かれます。


I期:


右の頚部、左のわきの下など、一つのリンパ節領域のみのリンパ節が腫れている

II期:


上半身もしくは下半身のみの2ヶ所以上のリンパ節領域が侵されている


III期:


上半身、下半身の両方のリンパ節領域が侵されている


IV期:


臓器を侵していたり、骨髄や血液中に悪性細胞が広がっている


治療

非ホジキンリンパ腫に対する有効な治療法には、放射線療法、抗がん剤による化学療法、外科療法などの複数の治療法があります。他のがんに比べて、非ホジキンリンパ腫は放射線治療や化学療法がよく効く悪性腫瘍であることが分かっています。時に、これらの治療法を組み合せることが必要になったり、これらの治療に造血幹細胞移植療法(骨髄移植療法を含む)を用いたりする場合があります。


1) 低悪性度リンパ腫


(濾胞性リンパ腫というBリンパ腫が大半を占めます)


I、II期:


病変が存在する部位に対して放射線治療を行うのが一般的です。放射線治療により 約半数の治癒が期待できます。


III、IV期:


これまで、化学療法を中心に多くの研究が行われてきました。このタイプのリンパ腫は、進行期においても一般に症状に乏しく、病気の進行も遅いため、低悪性度リンパ腫と呼ばれています。
抗がん剤の併用療法によって大半の患者さんに病変の縮小効果が認められ、ほとんど消失した状態(寛解)になりますが、最終的にはなかなか治りにくいリンパ腫です。これは、進行の速い中悪性度以上のリンパ腫に比べると、抗がん剤がむしろ効きにくいためであると考えられています。III、IV期の低悪性度リンパ腫の平均生存期間は10年前後ですが、これまでの研究結果によると、 化学療法による明らかな生存期間の延長効果は確認されていません。そのため、症状のない場合は、診断がついてもすぐに治療を始めずに経過観察をすることもあります。 低悪性度リンパ腫は経過中、中悪性度以上のリンパ腫に進展することがあり、その場合には通常中悪性度以上のリンパ腫と同様の抗がん剤治療が行われます。


2) 中~高悪性度リンパ腫


日本人に多い悪性リンパ腫のタイプです。扁桃などの咽頭部分に発生したI期の中~高悪性度リンパ腫の場合は、放射線治療によって70%以上の治癒率が期待できます。放射線療法は1日1回で週5回照射し、4~5週間行うのが一般的です。


その他の臓器に発生するリンパ腫やリンパ節に発生する中~高悪性度リンパ腫の場合は、化学療法が第一選択になります。悪性リンパ腫に対して有効な抗がん剤は多数存在しますが、中でもビンクリスチン、エンドキサン、アドリアマイシンが最も有効な抗がん剤です。この3つの抗がん剤に副腎皮質ホルモンを加えた4剤による併用療法が最も標準的な治療法であり、薬の頭文字を取ってCHOP療法と呼ばれています。この治療法は全身状態の良い場合には短期入院で十分できる治療法です。治療開始前10cm以上の大きな腫瘤や縦隔(左の肺と右の肺の間の胸の正中部分のこと)に腫瘤があった場合は、化学療法終了後にその部位に放射線療法を追加しますが、これは抗がん剤が良く効いた場合でも、大きな腫瘤があった部位にはリンパ腫細胞が残ってしまうことがあるためです。


CHOP療法は3週間に1回、合計8回(8コースとも言います)実施するのが標準治療です。大きな副作用が無く、期待される治療効果が発揮されれば、治療期間は3x8=24週間、すなわち6ヶ月となります。


標準的な化学療法によって得られる効果は、年令、病期、血液の検査値 、全身状態などによって異なります(これらを予後因子と言います)が、 II~IV期の進行期でも標準的な化学療法によって約半数に治癒が期待できます。治療成績を更に向上させるために、ブレオマイシン、メソトレキセ-ト、エトポシド、プロカルバジンなどの他の抗がん剤を加えた治療法が試みられています。


*モノクローナル抗体療法について


悪性リンパ腫の多くはB細胞型であり、その細胞表面にはCD20という標識抗原を発現しています。近年、このCD20抗原に対して特異的に結合する、モノクローナル抗体(商品名:リツキサン)が臨床応用されています。この抗体はCD20抗原に結合することにより、リンパ腫細胞を破壊することができますが、これまでの抗癌剤と異なり、CD20抗原を持たない細胞にはほとんど作用しません。すなわち、リンパ腫細胞にある程度特異的な攻撃が可能な治療方法であり、欧米では優れた治療効果が報告されています。また、従来の化学療法とこのモノクローナル抗体を併用することにより、より治療効果が高くなることも報告されています。従って、今後はCHOP療法単独ではなく、Rituxan-CHOP(R-CHOP)療法がB細胞リンパ腫の標準治療として確立されると考えられます。


リツキサンは日本でも発売されており、B細胞性リンパ腫であれば使用可能です。


欧米での多数例の検討から、中等度悪性リンパ腫の予後を決定する因子が明確となってきました。その予後因子(prognostic factorといいます)とは、


1)年齢(60才以上の場合は60才未満の方より予後が悪い)

2)臨床病期(III,IV期の方はI,II期の方より予後が悪い)

3)血清LDH(正常を超える方は正常範囲の方より予後が悪い)

4)リンパ節以外へのリンパ腫細胞の浸潤(2ヶ所以上の場合、予後が悪い)

5)全身状態:PSといいます(PS0-1:ほとんど症状が無い方が予後良好)


の5つです。この因子をいくつ持っているかで、治療の効き具合やその後の再発の危険性がある程度予測可能です。この指標のことをInternational Prognostic Index (IPI)と呼んでいます(文献: Shipp MA, et al: New Engl J Med 1993; 329:987-994)。


具体的には


予後因子数 0-1   Low risk   L
  2   Low intermediate risk   L-I
  3   High intermediate risk   H-I
  4-5   High risk   H

と判定します。各々のグループでの5年生存率(5年後にお元気でいられる確率)は大体つぎようになります。


Low risk   73%
Low-intermediate risk   51%
High-intermediate risk   43%
High risk   26%

標準的な化学療法のみで治癒する可能性が低い場合、すなわちHigh intermediateやHigh risk,場合によってはLow-intermediate riskと判定された場合は他の抗がん剤を加えたり、抗がん剤の投与量を増やすなどの治療法もありますが、その治療効果は確定的ではなく、CHOP療法を超えるものではありません。すなわち、このような治療はまだ研究段階の治療法であり、副作用も強く起こる可能がありますから、その治療内容や、標準的な治療に比べて期待される効果と起こりうる副作用についての十分な説明を受けた上で 、受ける治療を選択することが大切です。 


最近の知見として、予後の悪い群(すなわちHigh-intermediateあるいはhigh risk group)の場合には、CHOP療法に引き続き、自己末梢血幹細胞移植併用大量化学療法による強化治療を実施することによって予後が改善されることが明確にされてきており、標準治療の一つとして位置付けられるようになってきています。


当科における予後不良(High risk, High-intermediate risk:すなわち再発する可能性が高い)と判定された方に対する自己末梢血幹細胞移植併用大量化学療法の治療成績についてまとめましたので、ご参照ください(非ホジキンリンパ腫に対する自己末梢血幹細胞移植併用大量化学療法の成績)。


この治療は大量の抗癌剤を使用し、造血幹細胞移植といった高度な医療技術が必要ですので、その実施に当たっては十分な設備と経験のある病院で受けるべきです。造血幹細胞移植の詳細については“造血幹細胞移植ついて”のパンフレットをご参照ください。


3) リンパ節以外の臓器に発生するリンパ腫

(節外性リンパ腫)


節外性リンパ腫は、発生する臓器によって一定の特徴があり、選択すべき治療が違ってくる場合があります。


例えば、眼に発生するリンパ腫は、大半が低悪性度で、眼以外に及ぶことはまれであり、ほとんど生命に関わりません。放射線療法によって80%以上の治癒率が期待できます。


胃に発生する中~高悪性度リンパ腫の場合は、一般に外科療法を行います。手術時のリンパ腫の広がりによっては、手術の後で標準的な化学療法を行う必要があり、これらの治療によって多くの場合治癒が期待できます。最近、「MALTリンパ腫」と呼ばれる胃に発生する低悪性度リンパ腫があり、高率にヘリコバクタ-・ピロリという細菌の感染が関係していることが分かりました。この「胃のMALTリンパ腫」では、ヘリコバクタ-・ピロリの除菌療法が有効であることが確認されつつあります。胃のリンパ腫と診断された場合は、ヘリコバクタ-・ピロリの除菌療法について担当の医師におたずねになって下さい。


睾丸に発生するリンパ腫は、悪性度が高く、骨髄や中枢神経に病気が及びやすいことが分かっています。そこで、強力な化学療法に加えて、脊髄液中に抗がん剤を注入して中枢神経に病気が及ぶのを予防する場合があります。


縦隔に発生するリンパ腫には、ホジキン病、B細胞性の大細胞型リンパ腫のほか、T細胞性の「リンパ芽球性リンパ腫」と呼ばれる特殊な悪性リンパ腫があります(ホジキン病については別項を参照して下さい)。B細胞性の大細胞型リンパ腫の場合は、標準的な化学療法を行います。


T細胞性の「リンパ芽球性リンパ腫」は、若年の男性に多い高悪性度リンパ腫です。骨髄にリンパ腫細胞が入り込みやすく、T細胞性の急性リンパ性白血病と一連の病気とされています。リンパ芽球性リンパ腫では、標準的な化学療法による治療効果が不十分であるため、急性リンパ性白血病と同様に、多種類の抗がん剤による強力な化学療法を行います。中枢神経への予防治療を行う必要があり、抗がん剤の脊髄腔内への投与、もしくは頭部への放射線照射が行われます。これらの治療によっても治癒困難と判断された場合には、骨髄移植を併用した大量化学療法が行われることがあります。皮膚に発生する悪性リンパ腫は、菌状息肉症という病気と成人T細胞白血病リンパ 腫が主なもので、いずれもTリンパ腫です。菌状息肉症は、一般的には慢性的な経過を示す病気で、紫外線療法、放射線療法、化学療法などの種々の治療が行われてきましたが、決め手となる治療法がないのが現状です(成人T細胞白血病リンパ腫については、別項を参照して下さい)。


脳に発生するリンパ腫では、これまで主に放射線治療が行われてきましたが、その治療効果は十分ではありません。


治療の副作用

1) 放射線療法

皮膚障害、粘膜障害(口内炎,食道炎など)、肺障害などが主なものです。一般に、放射線治療の後半に症状が強くなる傾向があります。痒みを伴う皮膚障害にはステロイド軟膏が有効です。食道炎が強くなると、固形物の通りが悪くなったり、痛みを伴ったりします。その場合は、一時放射線治療を中断する場合があります。


肺障害は咳、息切れ、微熱で始まることが多く、放射線療法の副作用の中でも注意すべきものです。ステロイド剤の使用が必要になる場合があります。


2) 化学療法

用いる抗がん剤の種類によって異なりますが、多くの抗がん剤に共通する第一の副作用は骨髄毒性(白血球減少、血小板減少、貧血)です。白血球が減少すると感染しやすくなり、時に高熱が出ることがあります。その場合には抗生物質の投与が必要です。血小板が減ると出血しやすくなります。この他の主な副作用は、吐き気、嘔吐、 食欲の低下、末梢神経障害(手足のしびれ)、便秘もしくは下痢、肝臓や腎臓の障害 、脱毛、心臓や肺の障害などです。膀胱の粘膜が荒れやすくなる薬もあります。これまでに世界で行われた多くの研究によって、どれぐらいの量で、どういうスケジュ-ルで、また、どういう組み合せで抗がん剤を投与すれば、大部分の患者さんにおいて化学療法がほぼ安全に行えるかが分かっています。また、白血球減少に対する白血球 増多因子(G-CSF)、血小板減少に対する血小板輸血、貧血に対する赤血球輸血、吐き気や嘔吐に対する吐き気止めなどの支持療法が進歩してきており、副作用のために化学療法が続けられない場合はほとんどなくなってきました。


安全性が確認されていて明らかな効果が期待できる治療法を「標準的治療」といいます。初回治療においては、標準的治療を行うのが原則です。標準的治療が無効であったり、標準的な治療によっていったん寛解になったが再発してしまった場合には、これまで使用していない抗がん剤の組み合せによる救援化学療法が一般的に行われます。


この段階では、研究開発中の抗がん剤の使用や既にご説明した自家造血幹細胞移植(末梢血幹細胞移植)を併用した大量化学療法が検討されます。また、最近では白血球の型(HLAといいます)が一致した同胞ドナーや骨髄バンクのドナーの方から造血幹細胞を移植する、同種造血幹細胞移植も盛んに行われるようになってきています。詳細は“造血幹細胞移植”の項をご参照ください。


治療の際に注意すべきこと

現在の悪性リンパ腫の治療は、短期入院で行われることが多くなっています。普段の生活においては、以下の点に注意して下さい。


  1. 高い熱が出た場合は要注意です。担当医から抗生物質が処方されてある場合は、すぐ服用してください。注射による抗生物質投与が必要になる場合がありますので、具合の悪いときは、担当医もしくは通院している病院に電話連絡をして下さい。
  2. 投与されている抗がん剤の肺障害のために、咳、息切れ、微熱などが起こることがあります。その場合には、予約を変更してでも早めに外来を受診するか、担当医に電話連絡することをお勧めします。ステロイド剤の投与が必要になる場合があります。
  3. 悪性リンパ腫で治療を受けていると感染に対する抵抗力が落ちているため、帯状疱(水疱を伴った発疹が出現し、痛みを伴うことが多い)が合併しやすくなります 。悪性リンパ腫では帯状疱疹が重症化することがしばしばあり、重症化すると痛みが長く残りやすくなります。帯状疱疹に対する有効な抗ウイルス剤があり、迅速に治療を開始することによって帯状疱疹の重症化を防ぐことができますので、担当医に連絡するか、皮膚科の医師の診察を受けて下さい。
  4. タバコは止めることをお勧めします。理由は、タバコを吸っている場合では、肺の感染症が起こりやすくなるのと、抗がん剤の肺障害が起こりやすくなるため、十分な化学療法が受けにくくなるためです
  5. 食事については特に注意すべきことはありませんが、プロカルバジンという抗がん剤を服用している場合には、高血圧になりやすくなるため、バナナとチ−ズが制限されることがあります。使用している薬剤を主治医に確認してください。
  6. 悪性リンパ腫では多くの患者さんが、仕事や家事をしながら治療を受けています。病気にばかりとらわれずに、できるだけ通常の社会生活を送られることをお勧めします。
  7. 寛解に達して治療が順調に終了した場合でも、再発する可能性が残っています。また、放射線療法や抗がん剤による長期の影響について観察を続ける必要があります。

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